Salona je nastala na jednome od zemljopisno najpogodnijih mjesta istočne jadranske obale. Premrežano je brojnim rukavcima rijeke koja se ulijevala u zaljev izvrsno zaštićen od širokoga mora. Obronci Kozjaka i Mosora čuvali su ga od zaleđa i ujedno ga prema njemu otvarali preko Kliškoga prijevoja. Vrijednost položaja prepoznali su ilirski Delmati i na okolnim su prirodnim uzvišenjima tijekom 1. tisućljeća prije Krista osnovali nekoliko naselja.
Ovaj prostor otvorio se vanjskom utjecaju kada su Grci iz svoje kolonije na otoku Visu (Issa) najvjerojatnije između 217. i 205. prije Krista osnovali naseobine u Trogiru (Tragourion) i Stobreču (Epetion). Salona je Delmatima služila kao luka. Rimljani, koji su posezali za ovim područjem, u više navrata su se sukobljavali s njima. Ime Salone prvi put se pojavljuje u Apijanovu opisu jednoga od takvih događaja; konzul Lucije Cecilije Metel zauzeo je Sisciju i godine 119. prije Krista odlučio prezimiti u Saloni. Veliki ustanak Delmata zbio se i godine 78. prije Krista, a ugušiti ga je došao prokonzul Gaj Koskonije. Dvije godine opsjeda Salonu koju su držali Delmati i osvaja je godine 76. prije Krista.
U grad se doseljava sve veći broj ljudi iz Italije koji su tijekom Cezarove uprave u Iliriku (56. – 50. prije Krista) činili zajednicu rimskih građana. Važan događaj za budućnost Salone bio je građanski rat između Cezara i Pompeja godine 48. prije Krista. Salona je bila na pobjedničkoj Cezarovoj strani što je u nadolazećim desetljećima uvelike pridonijelo njezinu neometanu razvoju u najvažniji i najveći grad rimske provincije Dalmacije.
